编者按：本文介绍了美国堪萨斯大学癌症中心Anwaar Saeed博士对微卫星稳定型胃食管癌的精准免疫治疗进展。
概要
这一优势可能仅限于PD-L1联合阳性评分高的患者。
其他具有免疫治疗预测价值的实验标志物包括肿瘤突变负荷、DNA损伤反应基因突变、EB病毒和某些基因表达谱。
未来试验设计应考虑使用的IO药物组合和治疗组； 在这种疾病中，必须确定经典化疗以外的新IO组合。
虽然多种免疫疗法药物的研发人员正在推广免疫检查点抑制剂在晚期食管胃癌患者中的应用，但针对患者亚群定制合适的药物组合或IO联合方案仍然是一个有意义的争议领域。
最大的障碍是此类疾病具有分子异质性，直到最近，许多重要的临床试验都将这些疾病归为一类。
除了典型的解剖分型外，快速发展的肿瘤基因组新一代测序项目已经发现了许多具有不同基因组特征和预后及预测意义的分子亚群。
在美国，癌症基因组图谱已确定了多种类型，包括EB病毒亚型、微卫星不稳定性-高亚型、染色体不稳定性亚型、基因组稳定化亚型等，且各有不同的分子光谱[1]。
CheckMate-649和KEYNOTE-590
在未接受化疗的晚期GE癌患者中，两个重要试验CheckMate-649和KEYNOTE-590分别联合使用PD-1抑制剂奈菲单抗和帕博利单抗验证了基于5-FU化疗方案的优势[ 2，3 ]。
这两个试验都达到了操作系统的终点，且那普利单抗和帕博利单抗因此得到了FDA的批准，但亚组分析结果显示，PD-L1联合阳性评分高的患者存在生存优势差异。
在CheckMate-649试验中，PD-L1 CPS5的患者和总人OS的HR分别为0.7和0.8。
在2022年ASCO GI年会上公布了CheckMate-649试验更长随访时间的生存结果，表明CPS10患者中缺乏总生存获益，HR=0.92[4]。
关于KEYNOTE-590研究发表的结果也出现了同样的争论。
虽然本研究在CPS10和总人群中达到了主要生存终点，但对PD-L1 CPS水平较低患者的疗效引起了关注。
最近的分析使用KMSubtraction检索了PD-L1亚组的数据，这些数据以前在重要实验的原始文献中没有报道。
结果显示，在低表达PD-L1的胃癌、食管癌和GE癌患者中，Naborius单抗或Paborizus单抗联合化疗没有优势[5]。
虽然对PD-L1表达作为免疫生物标志物的强度存在一些争议，尤其是与PD-L1表达的肿瘤内和肿瘤间异质性等已知因素相关[6]，但现有数据显示，许多专家表示同意。
应用CPS方法表达PD-L1是最有效的标志物[ 2，3，7，8 ]
KEYNOTE-811研究与HER2阳性疾病资料
与GE癌症试验中的“所有参与者”相比，以HER2阳性组为焦点的KEYNOTE-811研究显示，曲匹司汀抗+化疗ToGA试验方案加帕珠单抗取得了巨大胜利[9]。
根据该试验的最初中期结果，客观缓和率为74.4%，中位缓和持续时间为10.6个月，这些结果表明，FDA最近加快了该方案的批准。
PD-L1 CPS也不清楚能否将该HER2阳性人群细分为高应答者和低应答者，我们正在等待KEYNOTE-811的详细结果。
图1 .一线GE肿瘤中具有里程碑意义的IO试验
PD-L1以外的其他IO分子标记
肿瘤突变负荷是FDA批准的组织不确定系统的IO标志物。
授权基于FoundationOne CDx检验，使用每个巨噬细胞10个变异的截止值定义高TMB。
KEYNOTE-158的数据主要来自非小细胞肺癌患者，不包括GE癌等上消化道恶性肿瘤，因此该截断值在GE癌和其他实体恶性肿瘤的适用性存在较大争议[10]。
尽管如此，将来还需要进行前瞻性试验，以验证TMB在该组中的可预测性，并确定准确的阈值以看到有意义的优势。
DNA损伤反应基因突变已被提出作为IO反应的其他可能标志物，并在一些正在进行的实验中得到评价[ 11，12 ]。
其他肿瘤类型存在更有力的证据支持这一观点，但大多数GE癌证据是回顾性的，需要验证。
另外，为了能够更好地评价独立的IO预测标记DDR的变化，有必要研究与其他IO标记的重叠程度。
一项期试验显示，胃癌中，EBV与显著ORR呈100%相关[13]。
EBV是否为IO反应的独立预测因子，以及与TMB、MSI、DNA损伤反应等其他假设标志物的相互作用尚不清楚，需要进一步评价。
一些小规模的GE癌症试验正在检查用于识别炎症性肿瘤免疫微环境的预定基因。 例如，
KEYNOTE-012和KEYNOTE-059检测干扰素基因表达谱是否倾向于与更高的ORR相关[ 14，15 ]。
其他研究开发了提高基因表达谱预测能力的新方法，例如使用人工智能。
一个值得注意的例子是，在包括40%胃癌和26%食管癌的泛癌组中，受体操作曲线的约登指数评估显示RNA特征优于PD-L1表达、TMB和MSI谱[16]。
未来展望
如上所述，许多已发表的试验结果要求优化未来的试验设计，以探讨使用的IO药物组合和治疗组。
例如，避免在一个试验中将两个肿瘤组织分组，根据特定的分子亚群进行设计，可以大大减少分析结果的细微差异，促进该领域有效的有意义的药物开发。
这些想法也解决了全面批准后带来的安全和财务危害问题。
另外，在该疾病中，在传统化疗的基础上，确定新的IO组合方案是一个很大的满足需求。
尽管与CTLA-4抑制剂组合未能在前线和后线显示临床协同作用[17]，但目前研究人员正在测试其他新型药物，其中包括VEGF受体多酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物和CAR-T细胞[18]。
参考文献
1.Park R, Da Silva LL, Saeed A. Immunotherapy predictive molecular markers in advanced gastroesophageal cancer: MSI and beyond. Cancers (Basel). 2021;13:1715.
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3.Sun J-M, Shen L, Shah MA, et al; KEYNOTE-590 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398:759-771.
4.Shitara K, Janjigian Y, Moehler M, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): expanded efficacy, safety, and subgroup analyses from CheckMate 649. J Clin Oncol. 2022;40:4s (suppl; abstr 240).
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